De l'explosion du tout séquençage à la médecine personnalisée

Un génome, c'est quoi ?

Avant de plon­ger dans le vif du sujet, mieux vaut s'assurer qu'on ait les bases. Nous allons par­ler de séquen­çage de génome. Pour les notions sur le séquen­çage je vous redi­rige vers cet excellent article et pour le génome on va par­tir d'une défi­ni­tion simple et effi­cace : il s'agit de l'ensemble de l'information géné­tique por­tée par l'ADN d'un être vivant. Et ça marche sur tout le vivant, que l'on soit une moule, une éponge, un cha­mois ou "tout sim­ple­ment" un homme.

Au niveau humain : la course aux données

Pour ce qui est de notre espèce, le pro­jet a com­men­cé en 1990 et notre ADN a été consi­dé­ré comme tota­le­ment séquen­cé en 2003. Il aura donc fal­lu 13 ans. Pour ceux et celles qui n'auraient pas sui­vi ce feuille­ton scien­ti­fique à l'époque voi­ci un court résu­mé. Le pro­jet com­mence donc dans les années 90 et c'est en 1998 que tout va s’accélérer. C'est cette année là qu'un cer­tain Craig Ven­ter décide de fon­der sa start-up, Cele­ra Geno­mics, et annonce au monde entier qu'il ter­mi­ne­ra de séquen­cer le génome humain en 3 ans. De là il envi­sa­geait ensuite de vendre les don­nées obte­nues aux entre­prises phar­ma­ceu­tiques. C'est une véri­table fronde qui s'organise du coté des scien­ti­fiques (dans le public) qui jugent que ces don­nées doivent être ren­dues publiques. La course est lan­cée. Le pre­mier des deux camps qui fini­ra le pre­mier aura sans doute le der­nier mot. Fina­le­ment on arrive à un match nul, les deux "équipes" finissent le séquen­çage des don­nées brutes en juin 2000. Pour la petite anec­dote, lors de la publi­ca­tion des don­nées un an plus tard en 2001, les "Cele­ra" avoue­ront qu'en plus de leur propres don­nées, ils se sont copieu­se­ment ser­vis dans les don­nées que le consor­tium inter­na­tio­nal public (CIP) met­tait à jour au fur et à mesure dans le domaine public…

Les don­nées publiées en 2001 com­pre­nant de nom­breux trous et erreurs (dans les deux camps) sans doute dûs à la pré­ci­pi­ta­tion, seront repu­bliées en 2004 par le CIP mais cette fois de manière plus propre et plus cor­recte.

Actuel­le­ment donc, n'importe qui peut consul­ter les séquences de notre ADN, qui est en réa­li­té un consen­sus de séquences d'ADN de plu­sieurs indi­vi­dus.

Les techniques utilisées

C'est aux alen­tours de 1975 que pour la pre­mière fois deux hommes, Wal­ter Gil­bert et Fre­de­rick San­ger, déve­loppent indé­pen­dam­ment deux méthodes qui per­mettent de retrans­crire l'ordre des nucléo­tides sur un brin d'ADN. Le séquen­çage était né.

À la suite de cela plu­sieurs tech­niques ont été déve­lop­pées et se sont sui­vies dans le temps. On parle à ce jour de trois géné­ra­tions. Nous avions déjà trai­té le sujet et je vous invite à consul­ter l'article en ques­tion si vous dési­rez en savoir plus sur la chose. Ou bien, vous pou­vez aus­si aller jeter un œil chez l'ami Phi­lippe Julien qui avait éga­le­ment très bien trai­té le sujet.

L'émergence

Il y a encore 10 ans, pen­ser à faire de la méde­cine per­son­na­li­sée à moindre coût était com­plè­te­ment impen­sable. Le séquen­çage à lui tout seul fai­sait explo­ser le bud­get de n'importe quel indi­vi­du situé dans la tranche moyenne de la popu­la­tion.

Comme on peut le voir sur le gra­phique ci-des­sus, le coût d'un génome a consi­dé­ra­ble­ment bais­sé en 10 ans. Tout cela est relié à la loi de Moore. En effet, celle-ci pré­tend que le rap­port entre la puis­sance d’un ordi­na­teur et son prix double tous les dix-huit mois. En d'autres mots, cela a per­mis aux labo­ra­toires d'avoir des machines de séquen­çage de plus en plus puis­santes et à moindre coût. Faible coût pour les séquen­ceurs, donc faible coût pour les séquen­çages.
D'ailleurs si on regarde l'évolution du prix des séquen­çages par rap­port à ce que la loi de Moore pré­dit, on se rend compte que cela s'est pas­sé encore plus vite que pré­vu.

Ain­si, l'avancée scien­ti­fique est direc­te­ment liée à la baisse des prix des expé­ri­men­ta­tions. L'argent domine le monde…

D'ailleurs, si vous sou­hai­tez en savoir un peu plus sur le coût "réel" d'un génome humain, je vous invite à lire cet excellent billet de Marc Robin­son-Recha­vi.

Les buts de ces séquençages

Bien sûr tout défi cache un but. Ici, on ne peut pas vrai­ment dire que le but ultime est caché. Il s'agit tout sim­ple­ment d'arriver à un jour où chaque per­sonne pour­ra appli­quer une médi­ca­tion effi­cace contre une mala­die connue et soi­gnable par rap­port à son propre génome.
On sait en effet que nous ne réagis­sons pas tous pareille­ment aux médi­ca­ments (d'où les inti­tu­lés sur les effets secon­daires pour chaque type de médi­ca­ments). Actuel­le­ment, lorsqu'un médi­ca­ment est mis sur le mar­ché il est cen­sé fonc­tion­ner sur une très grande par­tie de la popu­la­tion, et ne doit bien enten­du pas être létal (et ça pour tout le monde, heu­reu­se­ment).
Ain­si, par exemple les médi­ca­ments que nos amis asia­tiques uti­lisent pour leurs médi­ca­tions ne sont pas exac­te­ment les mêmes que nos médi­ca­ments euro­péens. Nos deux popu­la­tions ayant quelques dif­fé­rences notables par-ci par-là dans nos génomes, il s'avère qu'il est pré­fé­rable de ne pas gar­der les mêmes consen­sus pour nos types de médi­ca­ments. Si vous l’apprenez et que vous sou­hai­tez en savoir un peu plus je vous invite à lire ce papier, celui-là et celui-ci pour com­men­cer. Par contre, on me souffle dans l'oreillette qu'apparemment pour l'homéopathie il n'y aurait pas de chan­ge­ments notables entre dif­fé­rentes eth­nies, si ce n'est peut être pour la pro­ve­nance du sucre… 🙂
Ain­si avoir la pos­si­bi­li­té de connaître direc­te­ment la molé­cule qui irait le mieux à notre orga­nisme malade plu­tôt que d'essayer un médi­ca­ment qui est cen­sé mar­cher sur la plu­part de la popu­la­tion du coin serait un réel atout. Et les entre­prises phar­ma­ceu­tiques sau­te­ront sûre­ment sur l'occasion pour en tirer leur épingle du jeu.
Et puis on pour­rait ima­gi­ner que votre génome entier se trouve sur votre carte vitale, votre méde­cin n'aurait alors plus qu'à l'insérer dans son péri­phé­rique relié à son ordi­na­teur, ren­sei­gner la mala­die détec­tée et vous impri­mer votre ordon­nance par­faite. Ou encore, le phar­ma­cien pour­ra vous concoc­ter votre médi­ca­tion sur mesure pour une gué­ri­son plus rapide et plus effi­cace.
D'ailleurs si vous faites un peu atten­tion autour de vous, tout cela a déjà com­men­cé et se démo­cra­tise de plus en plus : nous sommes entou­rés d'objets connec­tés à nos orga­nismes (pèse-per­sonne, bra­ce­let, podo­mètre, ana­ly­seur du som­meil, …).

L'autre but, qui n'est pas moindre, se situe lui avant la mala­die : au niveau de la pré­ven­tion. En effet, votre génome en poche et connu il sera alors beau­coup plus facile de vous attri­buer des risques chif­frés pour telle ou telle mala­die. L'éthique se mêle­ra alors au sujet : que faire si on vous diag­nos­tique comme ayant 60% de risque de deve­nir dia­bé­tique ? Ou bien 45,3% de risque de déve­lop­per un cer­tain type de can­cer ? Fau­dra-t-il vrai­ment tout vous dire ? Com­ment réagi­ront les per­sonnes à qui on dira dès leur 15ème année qu'ils n'iront sans doute pas au delà de 40 ans ?

Les grandes boîtes qui misent dessus

Vous l'aurez com­pris : il y a un énorme mar­ché qui s'ouvre. Plu­sieurs grandes mul­ti­na­tio­nales l'ont déjà bien com­pris et ont sau­té sur l'occasion dans l'espoir de bre­ve­ter le plus de choses pos­sibles avant leurs concur­rents.

23andme, un des pion­niers dans le domaine, est sans doute l'un des plus avan­cés et des plus connus du grand public. Pour une poi­gnée de dol­lars on vous envoie un kit dans le but de récol­ter des échan­tillons bio­lo­giques venant de vous et de votre famille. Une fois ren­voyé à l'entreprise, ils per­met­tront de tra­cer un rapide aper­çu géno­mique de votre famille. Fis­ton aura-t-il le gène de l'intelligence et sera-t-il voué à de grandes études ? Maman devra-t-elle subir une abla­tion du sein afin d'éviter le pire ? Et fillette aura-t-elle du dia­bète dans quelques années ?
For­cé­ment, tout ça a fini par effrayer les poli­tiques et la popu­la­tion (sur­tout aux USA où la panique s'installe assez vite). Et c'est assez récem­ment que 23andme a été contraint d’arrêter son ser­vice d'interprétation du génome et de pré­dic­tion de la san­té, pour se concen­trer uni­que­ment sur la recherche généa­lo­gique géné­tique. C'était ça ou la clé sous la porte.  A ce jour, ils conti­nuent quand même de four­nir votre génome sous forme de raw data (don­nées brutes non-trai­tées). Si vous êtes bio­in­for­ma­ti­cien vous pour­rez alors sans doute aller un peu plus loin en exploi­tant ces don­nées, mais sinon il fau­dra pas­ser par une autre entre­prise dans un pays où la loi le per­met.

Mal­gré ce frein atta­ché à la géno­mique per­son­nelle, d'autres gros calibres comme Pana­so­nic ou encore Sony ont déci­dé de créer des dépar­te­ments de recherche dans ce sens.
Ain­si Pana­so­nic, assis­té par l'IMEC (Bel­gique), s'est lan­cé il y a envi­ron un an dans la pro­duc­tion de puces de test à ADN (P‑TAS de son petit nom, évi­tez de le pro­non­cer à la fran­çaise…).
https://​www​.you​tube​.com/​w​a​t​c​h​?​v​=​o​R​W​e​D​2​V​F​h7w
La force de leur créa­tion est qu'elle per­met d'identifier jusqu'à 6 SNPs dif­fé­rents en moins d'une heure. Les études scien­ti­fiques sur ce pro­jet étant plu­tôt dif­fi­ciles à trou­ver, nous avons deman­dé à Pana­so­nic de nous les four­nir et nous vous les avons regrou­pé dans une archive. Ain­si vous pour­rez si vous sou­hai­tez vous docu­men­ter un peu plus sur la chose, bien que la vidéo ci-des­sus soit déjà assez com­plète.
Actuel­le­ment, le pro­jet est encore en déve­lop­pe­ment.

Pour ce qui est de Sony, non-content de car­ton­ner avec leur nou­velle Plays­ta­tion 4, ils ont eux aus­si déci­dé d'établir une spin-off, P5 Inc, por­tée sur l'analyse de génomes et sur la méde­cine per­son­na­li­sée. Ils sont notam­ment en col­la­bo­ra­tion avec Illu­mi­na et M3. Dans un pre­mier temps Sony sou­haite foca­li­ser leurs recherches sur les mala­dies cou­rantes au Japon et espère col­lec­ter les gènes de 1000 per­sonnes pour la pre­mière année. Un peu à l'image du pro­jet 1000Genomes.

On peut donc s'attendre à une riche actua­li­té autour de la géno­mique dans les pro­chains mois.

Enfin, il y a aus­si des éta­blis­se­ments hos­pi­ta­liers, comme le CHUV de Lau­sanne (Suisse), par exemple, qui se lancent aus­si dans la brèche. Cet éta­blis­se­ment pro­pose depuis jan­vier 2013 à tous ses patients pas­sant au moins une nuit dans le bâti­ment hos­pi­ta­lier de par­ti­ci­per à l'élaboration d'une gigan­tesque "bio­banque". Le patient est libre d'accepter ou de refu­ser. Si un accord est conclu, son échan­tillon pré­le­vé sera alors codé et le patient peut ensuite être pré­ve­nu si à l'avenir une recherche met­trait en évi­dence des résul­tats per­ti­nents pour sa san­té.
A ce jour, ce ne sont pas moins de 3000 patients qui ont accep­té de don­ner leur échan­tillon. L'objectif est pla­cé à 15 000 échan­tillons par an. Tout cela pour au final ten­ter d’accélérer le pro­ces­sus menant de la décou­verte de nou­velles thé­ra­pies à leur uti­li­sa­tion. C'est clai­re­ment un pas vers la méde­cine pré­ven­tive.

Les start-ups sont aussi de la partie

Qui dit mar­ché, dit émer­gence de socié­tés exploi­tant le filon. Et ceci n'est pas uni­que­ment des­ti­né aux grandes entre­prises déjà stables éco­no­mi­que­ment.
En effet de plus en plus de start-ups axées sur ce type de recherche géno­mique voient le jour. L'idée est bien enten­du d'arriver à faire mieux que les gros (et les petits) le plus vite pos­sible afin de pro­po­ser le pro­duit et de le vendre sur l'ensemble du globe.

Le plus dur c'est d'avoir l'idée, celle qui sort du lot. Beau­coup de start-ups sont éphé­mères et ne dépassent pas l'année en terme de durée de vie. Pour celles qui res­tent, c'est qu'elles ont réus­si à convaincre et que le poten­tiel est là.

Nous pou­vons par exemple citer l'exemple de Skud Tech pour le coté coco­ri­co. L'entreprise mont­pel­lier­raine fut créée en 1999 (en plein dans la période de la course aux don­nées) dans le but pre­mier de com­mer­cia­li­ser une tech­nique de séquen­çage d'une cel­lule. En 2002, l'entreprise déga­geait un chiffre d'affaire de 150 000 €.

Un autre exemple plus récent : la socié­té Sophia Gene­tics qui est actuel­le­ment en plein essor sur le mar­ché de la géno­mique per­son­nelle. Ils tra­vaillent entre autre avec le Centre Hos­pi­ta­lier Uni­ver­si­taire Vau­dois (CHUV) dans le but de réfé­ren­cer les génomes des patients et de per­mettre l'application d'une méde­cine per­son­na­li­sée plus appro­priée et moins coû­teuse pour eux.

Ou encore QGel, éga­le­ment implan­té à Lau­sanne dans le quar­tier de l'innovation de l'EPFL, où le co-fon­da­teur de la socié­té (Pr Mat­thias Lutolf) a inven­té un gel repro­dui­sant un type de col­la­gène pré­sent dans l'organisme humain. Cela per­met donc la culture de cel­lules can­cé­reuses pré­le­vées à par­tir d'un patient. Ain­si on gagne un temps consi­dé­rable dans le trai­te­ment de la mala­die et l'éventuel dosage et type des médi­ca­ments à four­nir selon le can­cer détec­té et la per­sonne tou­chée.

Il y aus­si l'exemple du doc­teur Eran Elhaik de la Keck School of Medi­cine (USA) qui a déve­lop­pé l'algorithme de Geo­gra­phic Popu­la­tion Struc­ture pre­dic­tion (GPS). Ce pro­gramme prend en entrée votre génome et est capable de situer géo­gra­phi­que­ment vos ori­gines les plus loin­taines (com­prendre l'origine de vos gènes). Ain­si vous pour­rez peut-être (pro­ba­ble­ment même) décou­vrir que vos racines ne sont pas vrai­ment là où vous le pen­siez. Si vous avez votre génome brut sous la main, le pro­gramme com­plet est acces­sible publi­que­ment ici et le work­flow est expli­qué ici. Cela risque de faire fré­mir plus d'un natio­na­liste.

Enfin, en Suisse encore et tou­jours l'équipe de Ioan­nis Xena­rios déve­loppe un algo­rithme per­met­tant la détec­tion de la tri­so­mie chez le fœtus. Le but étant de tra­vailler uni­que­ment à par­tir d'un échan­tillon san­guin de la mère, ce qui est net­te­ment moins inva­sif et moins dan­ge­reux qu'une amnio­cen­tèse. Le seul coté néga­tif de la chose, c'est que pour le moment (et en Suisse du moins) ce n'est pas encore pris en charge par les assu­rances mala­dies (contrai­re­ment à l'amniocentèse).

L'évolution à long terme

Tous les exemples cités jusque là paraissent cen­sés et réa­li­sables. Ils per­met­traient de sauver/​prolonger de nom­breuses vies humaines. Mais comme cha­cun sait, les dérives ne sont jamais bien loin de toute belle décou­verte scien­ti­fique. Il fau­dra donc que les poli­tiques acceptent ces avan­cées tech­no­lo­giques et rati­fient des lois entou­rant tout cela.

Ce pas­sage est néces­saire et doit être bien étu­dié. Géné­ra­le­ment les comi­tés d'éthique for­més sont assez scru­pu­leux et ne laissent pas trop pas­ser les pro­jets un peu far­fe­lus.

Néan­moins, dans cer­tains pays encore le mot éthique ne signi­fie pas vrai­ment grand chose. Ça se joue­ra sur­tout à qui pro­po­se­ra le pro­jet le plus ren­table et le plus inno­vant.

En réa­li­té la fai­blesse est clai­re­ment là. Il fau­drait alors for­mer un véri­table conseil des sages, avec un réel pou­voir de persuasion/​dissuasion. Mais là je parle peut-être d'utopie…

Les risques

Comme d'habitude avec l'espèce humaine, les dérives et risques sont légions.

On pour­rait donc pen­ser direc­te­ment à l'armement : nous sommes main­te­nant en mesure de soi­gner des indi­vi­dus par rap­port à leur génome, pour­quoi ne pas en tuer cer­tains en uti­li­sant le prin­cipe ? En effet, on pour­rait très vite pen­ser à un gaz létal uni­que­ment pour une cer­taine par­tie de la popu­la­tion. Et mal­heu­reu­se­ment l'être humain n'a pas atten­du que cet article soit écrit pour avoir l'idée.
Le cas le plus connu est celui du "Doc­teur La Mort", Wou­ter Bas­son de son vrai nom, qui a essayé en plein apar­theid de déve­lop­per une bac­té­rie capable de tuer uni­que­ment la popu­la­tion de cou­leur noire. Son équipe a éga­le­ment tra­vaillé sur un vac­cin capable de sté­ri­li­ser les femmes noires. Heu­reu­se­ment pour l'Histoire cette fois-ci, ses recherches n'ont pas abou­ti et furent dénon­cées à la fin de l'apartheid. Mais pour la petite his­toire, ce mon­sieur a été amnis­tié après 30 mois de pro­cès et conti­nue aujourd'hui d'officier au Cap en tant que car­dio­logue…

On peut aus­si se pen­cher vers l'exemple que nous donne l'excellente fic­tion "Bien­ve­nue à GATTACA". Si vous ne l'avez pas encore vu, c'est une erreur. Nous sommes ici dans un monde où l'on peut choi­sir le géno­type de son futur enfant et ain­si espé­rer tendre vers une popu­la­tion dite "par­faite". Eh bien, on peut le dire dès à pré­sent : la réa­li­té a rat­tra­pé la fic­tion. Des socié­tés comme Gene­Part­ner vous pro­posent de trou­ver votre par­te­naire idéal par rap­port à votre génome. En un mot, d'essayer de vous trou­ver la com­bi­nai­son la plus appro­priée en vue d'une repro­duc­tion. Il vous en coû­te­ra 250 dol­lars d'inscription.
Gene­Peeks est un peu dans le même genre, sauf que là il y a même l'option "pas besoin de par­te­naire". Ses gamètes suf­fi­ront. Il en coû­te­ra envi­ron 1500 euros à la mère qui dési­re­ra conce­voir son enfant de cette façon. Une ver­sion vir­tuelle du futur enfant sera d'abord pro­po­sée, et s'il y a "deal", le feu vert à la fécon­da­tion pour­ra être don­né.
Il y a encore une fois deux façons de voir la chose : on fait ce genre de démarche pour évi­ter une mala­die grave à son enfant, ou alors on fait cela dans le but d'obtenir un être "par­fait". La deuxième optique est clai­re­ment plus déran­geante.

Enfin, tant qu'à res­ter dans la réa­li­té-fic­tion : nous pou­vons éga­le­ment citer "The Island". Ici la réa­li­té n'a pas encore rat­tra­pé la fic­tion, mais on pour­rait très pro­chai­ne­ment l'envisager. Si vous n'avez pas encore vu le film, sau­tez le para­graphe car je vais clai­re­ment par­ler de la fin. La fic­tion nous amène ici dans un monde confi­né sous dôme car la Terre aurait été entiè­re­ment conta­mi­née. Des êtres humains aux noms bizarres (Lin­coln 6‑Echo et Jor­dan 2‑Delta pour ne citer qu'eux) évo­luent et attendent patiem­ment d'être "tirés au sort" par une espèce de grande lote­rie pour rece­voir le droit de quit­ter le dôme à des­ti­na­tion de "l'Ile", seule par­celle de la Terre épar­gnée par la conta­mi­na­tion. Ça c'était pour l'histoire, mais la réa­li­té est tout autre : ces hommes et femmes vivant sous ce dôme géant ne sont ni plus ni moins que des clones vivants d'hommes et de femmes ayant sous­crit à une assu­rance-organe. En cas de défaillance d'un rein, ou de dys­fonc­tion­ne­ment du pan­créas, l'assuré a la garan­tie de pou­voir être gref­fé qua­si­ment tout de suite grâce au sacri­fice de son clone. Peut-être y arri­ve­rons-nous un jour, l'éthique sera la clé.

Fina­le­ment, s'il n'y avait qu'une seule chose à rete­nir de tout cela ce serait qu'il faut accom­pa­gner le pro­grès et non pas le subir.

 Mer­ci à Wocka, Julien, ZaZo0o et Nol­wenn pour leur relec­ture pré-publi­ca­tion.